胰高血糖素受体（Glucagon Receptor, GCGR）是B类G蛋白偶联受体家族的重要成员，与GLP-1R和GIPR共同构成调控血糖稳态和能量代谢的核心受体网络。GCGR的内源性配体为胰高血糖素（Glucagon），主要由胰腺α细胞分泌，在维持空腹血糖、促进脂质氧化和增加能量消耗中发挥关键作用。
长期以来，GCGR被视为“升糖受体”——其激活促进肝糖输出，因此在糖尿病治疗中主要作为拮抗靶点。然而，近年来的研究发现，在多靶点激动策略中，GCGR的激活恰恰提供了GLP-1R所不具备的产热和燃脂效应，使其从“降糖的障碍”转变为“减重的引擎”。随着以玛仕度肽、survodutide和瑞他鲁肽为代表的多靶点激动剂在临床中取得突破，GCGR已从经典的升糖受体演化为代谢性疾病多靶点药物开发的核心协同靶点。本文从分子结构、信号转导、组织分布、生理功能及药物开发等维度，系统解析GCGR靶点的生物学基础与临床转化前景。
一、GCGR的分子结构与配体识别
GCGR属于B1类分泌素/胰高血糖素亚家族GPCR，由7次跨膜螺旋结构域（7TM）及胞外配体结合域（ECD）组成，分子量约为62 kDa。与GLP-1R和GIPR类似，GCGR含有较长的胞外环1（ECL1），有11-26个残基，而其他B类和大多数A类GPCR中只有4-6个残基。研究表明，GCGR的ECL1可能参与与其内源性配体胰高血糖素的结合并调节受体活性。
GCGR的配体识别遵循B类GPCR的经典“两步模型”：胰高血糖素的C端首先与受体ECD结合，随后其N端插入跨膜结构域核心，诱导受体发生构象重排。这一顺序结合机制确保了配体识别的特异性和信号激活的精确性。
近年来，冷冻电镜与单分子荧光技术的突破，使GCGR与配体、G蛋白复合物的结构解析成为可能，为理解其信号传导机制提供了重要工具。研究发现，GCGR的ECD与7TM的相互作用界面在信号转导中发挥关键作用，不同结构域间的协同作用是受体功能的重要决定因素。
二、GCGR的信号转导机制
GCGR主要偶联Gαs蛋白。当胰高血糖素与GCGR结合后，受体发生构象变化，激活的受体与G蛋白Gαs结合，导致腺苷酸环化酶（AC）激活和细胞内cAMP水平升高。cAMP随后激活蛋白激酶A（PKA），PKA通过磷酸化级联反应调控多个下游靶点。
在肝细胞中，GCGR/cAMP/PKA通路的激活具有多重代谢效应：
糖原分解：PKA磷酸化并激活磷酸化酶激酶，进而激活糖原磷酸化酶，促进肝糖原分解为葡萄糖-1-磷酸。
糖异生：PKA通过磷酸化CREB转录因子，上调PGC-1α等糖异生关键基因的表达。研究表明，GCGR的内吞作用增强了GCGR激活产生的细胞质cAMP升高，并促进了PCK1（催化糖异生限速步骤的酶）的表达。
脂质代谢：激活cAMP/PKA通路促进脂肪分解，释放游离脂肪酸进入血液。GCGR信号还促进甘油三酯的分解和脂肪酸氧化。
此外，GCGR还可通过β-arrestin依赖性途径调控受体脱敏与内吞，形成复杂的信号调控网络。
三、GCGR的组织分布与多系统功能
GCGR的基因表达在肝脏中最高，在肾脏、心脏和胰岛中有中等或较低水平的mRNA表达。此外，在脂肪组织、中枢神经系统、肾上腺、胃肠道、肠平滑肌以及胰腺α和β细胞中也有少量分布。这种广泛的组织分布决定了GCGR的多系统生理功能。
肝脏：GCGR调控糖代谢的核心场所，包括糖原分解、糖异生和糖酵解。在空腹状态下，GCGR信号增加燃料可用性，促进糖原和甘油三酯的分解，并推动糖异生。
中枢神经系统：GCGR在大鼠脑的边缘系统（嗅结节、嗅球、海马体、杏仁核、隔膜）以及下丘脑、丘脑、延髓等部位均有分布。脑室内注射胰高血糖素可剂量依赖性地减少雄性小鼠的短期进食量，表明GCGR可能通过调控下丘脑刺鼠相关蛋白水平参与摄食调控。
脂肪组织：GCGR激活促进脂肪分解和脂肪酸氧化，增加能量消耗。GCGR信号可通过激活肝脏中的无效循环和促进其他组织的产热来增加能量消耗。
心脏：GCGR在心脏中也有表达。2025年发表的一项研究发现，三重激动剂瑞他鲁肽通过GCGR/cAMP/PKA信号通路特异性增强小鼠右心房自律性，但对左心房收缩力无影响。这种“功能选择性”作用模式为多靶点代谢药物的心脏安全性评估提供了新的见解。
肾脏：GCGR在肾脏中也有表达，可能参与电解质转运等过程。
四、GCGR在代谢调控中的双重角色
GCGR在代谢调控中呈现出一种看似矛盾的双重角色，这一特性深刻影响了其药物开发策略的选择。
在生理状态下，GCGR通过激活肝细胞糖异生途径维持空腹血糖水平，避免低血糖发生。在病理条件下（如2型糖尿病），胰高血糖素过度分泌或GCGR信号亢进可导致肝糖输出增加，加剧高血糖状态。因此，GCGR拮抗剂通过减少肝脏过度产糖来改善血糖控制。
然而，GCGR的激活同时促进脂肪分解和能量消耗。在多靶点激动策略中，GCGR的激活恰恰提供了GLP-1R所不具备的产热和燃脂效应。GCGR激动可通过两种方式增加能量消耗：（a）激活肝脏代谢通路，触发无效循环导致能量浪费；（b）靶向其他组织促进产热。在临床前研究中，胰高血糖素-GCGR系统通过影响肝脏、白色脂肪组织和棕色脂肪组织等关键代谢器官，增强全身产热能力并预防肥胖。
GCGR激动与拮抗两种策略均能产生代谢获益。这种“一体两面”的靶点特性，使GCGR成为多靶点代谢药物设计中极具价值的协同受体。
五、GCGR靶向药物的开发现状
据不完全统计，目前全球有关GCGR靶点的药物共有103种，但大多数处于临床前期或无进展状态。处于临床阶段的药物中，合成多肽类药物8种，小分子化药2种，其他药物类型7种（包含融合蛋白、单克隆抗体、激素等），适应症主要集中在糖尿病和肥胖。
5.1 GCGR拮抗剂
小分子GCGR拮抗剂具有血糖控制、口服生物利用度和成本效益等优势，但其临床开发受到安全性问题的阻碍。GCGR拮抗剂尚未获批用于临床治疗，关键限制因素在于可能引发α细胞增生、高胰高血糖素血症、氨基酸代谢异常及脂质代谢紊乱等多重不良反应。
在单克隆抗体领域，Regeneron开发的Crotedumab（REGN1193）是一种靶向GCGR的全人源IgG4单克隆抗体，以0.1 nM的亲和力结合并抑制GCGR。长期研究表明，GCGR单抗在饮食诱导肥胖小鼠中可维持血糖控制的持续改善。
5.2 GLP-1R/GCGR双靶点激动剂
GLP-1R/GCGR双靶点激动剂结合了GLP-1的促胰岛素分泌、延缓胃排空效应和GCG的产热、脂解效应，在有效控制血糖的同时实现更优的减重效果。
玛仕度肽是信达生物/礼来开发的GLP-1R/GCGR双重激动剂，已完成III期临床试验并申请上市。其独特之处在于通过对肝脏GCGR的激活，促进脂肪酸氧化和脂肪分解，改善肝脏脂肪代谢。
Survodutide（BI 456906）是另一款GLP-1R/GCGR双靶点激动剂，目前正在多项临床试验中接受评估。研究发现，肝脏GCGR是survodutide类似物实现优越减重和代谢效果所必需的。
青沐鲁肽在DIO小鼠模型中展现出显著的降糖减重效果，其减重作用优于利拉鲁肽。
P052注射液是惠升生物自主研发的GLP-1R/GCGR双靶点激动剂，于2025年9月获得NMPA临床试验默示许可。临床前数据显示，其降糖效果与司美格鲁肽相似，减重效果显著优于司美格鲁肽。
5.3 GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂
三靶点激动剂同时靶向三条互补的代谢通路，代表了该领域的前沿方向。
瑞他鲁肽是全球首个发表II期临床数据的三重激动剂，在肥胖人群中48周平均减重达24.2%。研究发现，瑞他鲁肽在GLP-1R敲除的肥胖小鼠中仍能恢复正常体重，提示GIPR和GCGR的协同激动足以在不依赖GLP-1R的情况下逆转肥胖。
ASC37是歌礼制药的新一代三靶点激动剂多肽，体外实验显示其对GLP-1R、GIPR和GCGR的激动活性均优于瑞他鲁肽。歌礼计划于2026年第二季度向FDA递交IND申请。
HRS-4729和MWN-109等三靶点激动剂也已进入临床前或早期临床开发阶段。
六、GCGR研究的跨物种启示与未来方向
2025年发表于《Nature》的一项研究揭示了GCGR在鸟类中的独特功能。研究团队发现，禽类GCGR在肝脏中的高表达及其介导的Gs信号通路组成性激活，依赖于受体不同结构域间的协同作用。这种组成性活性使得鸟类具有近乎哺乳动物两倍的空腹血糖水平，以支持飞行所需的快速能量供应。体内实验证实，组成性活性GCGR在鱼类、爬行动物、鸟类和哺乳动物中均导致相应的高血糖、肝脏脂肪的快速利用和高代谢率。
这一发现具有重要的转化意义。研究还发现，鸡GCGR基因区域附近的一个点突变可导致GCGR mRNA表达降低和体重增加。在人类中，具有中等组成性活性的天然GCGR变异体（HsGCGR(H339R)）的高表达同样可增加血糖浓度并降低体重。这些结果为理解GCGR信号的调控强度与物种代谢需求之间的关系提供了新的视角，也为开发靶向GCGR的代谢调节剂提供了进化生物学的基础。
七、结语
GCGR作为一个兼具经典升糖功能和能量消耗调控功能的B类GPCR靶点，其分子结构、信号转导机制和组织分布已被深入解析。GCGR在肝脏中驱动糖原分解和糖异生以维持空腹血糖，同时在脂肪组织和中枢神经系统中参与能量消耗和摄食调控。这种“升糖”与“燃脂”的双重属性，使GCGR既可作为拮抗靶点（减少肝糖输出以控制血糖），也可作为激动靶点（增加能量消耗以促进减重）——在多靶点激动策略中，GCGR的激活恰恰提供了GLP-1R所不具备的产热和燃脂效应。随着玛仕度肽、survodutide、瑞他鲁肽等双靶点/三靶点激动剂的临床推进，GCGR正从经典的“升糖受体”演变为多靶点代谢治疗中不可或缺的协同引擎，驱动着从单靶点抑制到多靶点协同的药物开发范式演进。