中介与交互作用分析【9天实用统计学公益训练营Day6-1】
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Day 6-1 中介分析
本章节主要介绍的是“中介作用”与“交互作用”分析。这两块内容一般来说并不是医学数据分析的主角，往往起到的是辅助性的作用，在医学论文里通常是锦上添花。
但在某些特定场合，它们的作用非常大。
例如在护理研究中，我们经常用到中介作用分析；在临床数据分析中，我们经常开展的亚组分析，就属于交互作用分析的范畴。
因此，本章节将花较短的时间，把这两块内容合在一起分别做介绍。
中介作用分析
我们先来了解一下中介变量的定义，以及它与混杂变量的区别。
所谓的中介变量，我想很多人都明白。当我们探讨暴露因素导致疾病发生发展的过程时，有些变量会起到一个中介的作用。
比如说吸烟导致心脏病的发生，那么可能吸烟会先引发高血压，再导致心脏病；
再比如吸烟导致肺癌，那么吸烟可能先产生慢阻肺（COPD），再产生肺癌。
这里的“高血压”和“慢阻肺”都不是混杂因素，但它们又是我们流行病学病因推断中必须排除、必须考虑的，尤其在统计建模的时候，是必须妥善处理的一类外部因子，这就是中介变量。
暴露因素（X）对结果（Y）的产生，有些是直接的影响，叫直接作用；有些是间接的影响，叫间接作用。
比如X通过M产生的叫间接作用，而X对Y直接作用，就不通过M来发挥作用。因此，暴露因素对结果的作用，在本章节来看有两条路径。
那么中间变量跟混杂变量的区别呢？
我想大家也比较清楚。混杂变量与X有关，又与Y有因果关系，但它不是M；如果是M的话，它就是中间变量。
所以大家要学会区别中间变量跟混杂变量。
特别注意！！
这两种变量有时候是很难区分的，因为从数据层面来看，它们对暴露因素与结局的关联性（比如HR或OR值）都会有干扰。而且，我们很难通过统计学方法去区分谁是中介、谁是混杂。
一般情况下，这需要从专业领域知识、文献知识以及以往的理论知识来做出判定。这是开展因果推断必须要思考的必要过程。如果你不好好思考，把它搞混了，那么结果就会出错。
比如，如果我们有混杂因素，在回归分析时纳入混杂因素，的确可以控制混杂偏倚。
但是，如果我们把中介变量与暴露因素一起纳入构建一个多因素回归模型，就会扭曲暴露因素的作用。
大家注意，暴露因素（X）对结果（Y）的总效应，是直接作用和间接作用两条路径加起来的总和。
但如果这个时候，你把中间变量放进模型，那么间接的这条路径就被“阻断”了，剩下的X对Y的作用就只剩下直接作用。这样算出来的直接作用是不充分的，结果是有问题的。
因此，你必须要学会从专业领域知识出发，很形象地展现X对Y的作用。
这种形象化的展现，我之前讲过可以用DAG（有向无环图）这个工具。
当然，必须跟你们说，DAG本身也不能自动区分谁是中介、谁是混杂，都需要自己有一定的专业知识来判定。
当你能够分析出混杂和中介之后：
如果是混杂因素，我们在回归的时候就会纳入混杂变量，把它控制掉；
如果是中介变量，那有两种状况：
如果你只是分析暴露因素的总效应，那么中介变量千万不要放到模型里，否则会扭曲暴露因素与结果的关联性；
如果你想分析中介效应，那就要考虑专门的中介效应分析方案。
如果你不讨论中介效应，就千万不要把中介变量放入到模型里。
√传统中介分析：乘积法
现在我们来了解一下传统中介分析方法--“乘积法”的分析步骤，主要分为四步：
第一步：建立X与Y的关系，计算X的总效应（系数为c）。
第二步：看自变量与中介变量的关系，构建模型，算出a，即X对中介变量（M）的作用。
第三步：同时把X和M纳入模型，此时算出的有两个效应：一个是X对Y的直接效应（系数为c'），另一个是M对Y的作用（系数为b）。
第四步：计算中介效应。中介效应就是a乘以b，中介效应占总效应的比例就是(a*b)/c。
我们把这个示意图展示一下：
X对Y的总效应是c；
X对Y的直接效应是c'；
X对M的作用是a；
M对Y的作用是b。
那么a乘以b就是我们的中介效应（间接效应）。a乘以b加上c'就是总效应c。
所以，你想知道中介效应占比，那就是a乘以b除以c。
案例：血清中Klotho与糖尿病肾病的关系，以全身炎症指数为中介
我们还是拿之前讲过的文章举例，研究血清中某些指标含量与死亡的关系，以全身免疫炎症指数（SII）作为中介。
此外，我们还能得到中介变量对Y的作用（b）。
因此，我们就可以得到a、b、c和c'。
我们把回归系数a乘以b，这就是我们的间接作用，也就是中介作用。
比如总效应c等于0.07，那意味着中介变量参与的中介作用在总效应的比重就是7%。
这里的算法，我们风暴统计平台没有额外提供特殊的黑箱操作，一般就是用传统的乘积法，结合Bootstrap法（自助法），可以获得中介效应占比的95%置信区间。
√自然中介效应（Natural Effects）
接下来，我们讲讲现在流行的做法，叫“自然中介效应”。
我们刚才讲的是传统方法，即路径系数乘积法，一般通过回归系数a乘以b来估计中介效应。
它隐含的假设是所有的变量都是线性的、无交互的。
在复杂的模型中存在交互或者非线性的情况下，传统方法可能会有偏倚。
而“自然中介效应”是在反事实框架下得到的--它通过比较同一个体在不同反事实情境下的潜在结果，做一个差异来定义效应。
反事实框架如何与中介效应结合？
各位，我们之前讲过反事实框架，通过反事实会得到一个事实人群跟反事实人群两组之间的差别，这就是我们说的效应。
同样，我们要评价中介效应，也可以通过比较事实人群跟反事实人群的差别，这样得到的中介效应就叫自然中介效应，或者说自然直接效应和自然间接效应。
这种反事实框架下的自然效应，不依赖特定的模型形式，甚至不依赖特定的关系，有些时候X跟Y没有线性关系也是没问题的。
“受控效应”的概念
我们再来说一下，我们传统的中介效应叫“受控效应”，也就是将中介变量强制固定为某一个特定值，然后讨论X对Y的影响。
这种回归方法就是传统的乘积法，利用回归方法算出的中介效应就是受控效应分析。
这是一种干预情境下的一个效应，不一定自然发生，所以我们叫受控效应。
“自然效应”的概念
所谓的“自然效应”呢，强调了一个关键理念：中介变量被设定为其在自然状况下出现的一个值。
在自然情况下你是怎么样子的，那我们找到一个反事实的状态下，然后比较一下出来的结果，那就是很真实的了。
所以，自然效应就是让中介变量取反事实状态下的自然值，通过比较事实跟反事实下的两种结果之间的差值，就可以计算出自然中介效应。
这个概念理解起来是有点难的，在一般情况下你可以先忽略，你可以把它等同于在反事实框架下计算的中介效应。
“自然间接效应（NIE）”的概念
这里就有“自然间接效应（NIE）”，它衡量的是中介变量所传导的效应。
这里的反事实定义是：如果保持暴露因素不变，将中间变量改变为“有暴露”和“无暴露”两种互为反事实的状态，它们之间结局的差异，就是自然间接效应（即中介效应）。
我们同时可以理解为：当所有人都接受暴露，但是将其中介变量人为地设置为未暴露的时候，结局就会发生什么变化？
“自然直接效应（NDE）”的概念
“自然直接效应（NDE）”是另外一个东西，是我们讲的暴露因素的直接效应，衡量暴露因素直接影响结局的效应。
它的反事实状态就是：保持中介变量不变，比较“有暴露”和“无暴露”两种反事实状态下的结局差异性。
比如说，如果所有人的中介变量都固定为未暴露时，我们施加暴露和未暴露，这两者之间两种潜在结果的差别，就是我们的自然直接效应。
大家可以想象一下，假如中间变量不变，那么在这种情况下，暴露因素的事实人群跟反事实人群的比较，不就是我们讲的直接效应吗？
反正，自然直接效应跟自然间接效应都是反事实框架下的产物。大家其实不需要死记硬背去理解它，但现在这种研究中介效应是比较时髦的。
像R语言大部分的中介效应的包，分析的都是自然直接效应和间接作用。
比如说现在这个自然中介作用，比如我们传统的mediation包，它产生的中介效应也就是反事实框架下的自然中介效应。
但现在更加完善的一个包叫CMAverse，这个包是我比较推荐的，我们风暴统计平台用的也是这个包。
那么它就可以得到自然直接效应、自然间接效应，还有中介效应占比，这三个是最重要的。
它这个得到的效应就是HR值。
√传统回归中介vs自然中介
所以，我们可以再总结一下传统回归中介跟自然中介的区别：
传统的回归中介：用路径系数法，通过路径系数乘积，一般需要严格的模型假设，比如有线性关系、不能有交互。我们得出的作用名词叫“间接效应”跟“直接效应”。
反事实框架下的自然效应：我们的理论基础是潜在结果反事实。
通过比较两种不同的潜在结果，可以产生我们想要的结果。
它对不同的情景下，包括线性、非线性、有交互、无交互的情景下都是适用的，所以它更灵活，是比较在因果推断中也比较推崇的。
所以它产生的效应，名词叫“自然间接作用”跟“自然直接作用”。
今后大家看到这两个名词，应该能够条件反射地理解出来，它的中介效应是基于什么样的理论基础来开展的。
反正现在总体来说，我研究过这么多包，我觉得多数主要是基于自然效应的理论模式与模型，基于反事实框架下去计算自然间接作用和自然直接作用。
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